免疫毒性试验

一、简介

免疫毒性是指外源性化合物对机体免疫系统的损伤作用，包括两类，一是免疫抑制，即免疫系统的广泛抑制，可致机体对感染的易感性增加及肿瘤发生率增高；另一是免疫增强，即免疫系统反应性过度增强，可能包括免疫性产生，过敏反应（超敏反应或变态反应）、自身免疫反应以及不良免疫刺激等。

由于免疫系统是增生活跃的系统，因此对外源性物质非常敏感，但每一种化学物质都有其特定的靶器官，因此不必盲目地对所有受试物进行免疫毒性监测，而是选择性地对某些受试物特别是以免疫系统为靶器官的毒物进行研究。

用于某些适应症的药物，因其作用机制的特殊性，对人体免疫系统可能产生影响；另外，当受试物是已知的免疫调节剂的情况，或在安全性评价过程中初步发现对免疫系统有明显影响的药物也应进行免疫毒性的评价。若需要进行其他免疫毒性评价的药物，建议可在其长期毒性试验中，增加免疫系统损伤的评价指标。

二、试验方法 

如果常规毒性研究提示存在免疫毒性，应根据观察到的免疫学改变的性质和化合物类别相关的担忧决定采用何种适用的附加免疫毒性试验方法。推荐进行免疫功能研究，如 T 细胞依赖性抗体反应试验（ T-cell dependent antibody response, TDAR）。

另外，白细胞的免疫表型检测（非功能性试验）可用于鉴别受影响的细胞亚群，并可提供有用的临床生物标志物。

2.1 试验动物选择

对药物诱导的免疫毒性进行评估时，普遍接受的试验设计是在啮齿动物中开展连续 28 天给药研究。通常应使用两种性别的动物（非人灵长类动物除外），使用单一性别的动物时应有合理依据。

如果在常规毒性研究中发现对免疫系统的不良影响，在附加的免疫毒性研究中，动物种属、品系、剂量、给药期限和给药途径应尽可能与常规毒性研究一致。

2.2 给药剂量设计

高剂量应高于未见不良反应剂量（ no observed adverse effect level,NOAEL），但低于引起应激反应的剂量（见附录 1.4 部分）。推荐设计多个给药剂量，以确定剂量-反应关系和未见免疫毒性剂量。

2.3 给药途径选择

动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致。在附加的免疫毒性研究中，给药途径应尽可能与常规毒性研究一致。

三、观察指标 

为发现免疫毒性指征，在常规毒性试验中需评价下表中所列的指标。